Hijo de Manuel Obligado y Juana Tejedor, este abogado fue en principio partidario de Juan Manuel de Rosas durante su gobierno en la provincia de Buenos Aires, pero gracias a las influencias de su rica familia no se disgustó en cambiarse de bando y, fue nombrado juez al día siguiente de la batalla de Caseros (3 de febrero de 1852), en la que Rosas fue derrotado por Justo José de Urquiza.
Miembro de la llamada joven generación (la segunda desde los protagonistas de la Revolución de Mayo), se unió al Partido Unitario, férreamente opuesto al régimen federal que Urquiza había impuesto para el país en el Acuerdo de San Nicolás. El Partido Unitario estaba dividido en dos sectores: autonomistas liderada por Valentín Alsina, pretendía la separación definitiva de Buenos Aires del resto de las provincias argentinas y ala nacionalista liderada por Bartolomé Mitre, pretendía reunificar a Buenos Aires con la confederación, pero imponiendo un nuevo orden político que le permitiera a Buenos Aires conservar su hegemonía. Obligado adhirió al sector autonomista, aunque luego formó parte del grupo que pactó con Mitre.
Mediante la Revolución del 11 de septiembre de 1852 el Partido Unitario derrocó al gobierno federal que gobernaba Buenos Aires a cargo del propio Urquiza. Una de las primeras medidas del gobierno provisorio a cargo del general Manuel Pinto fue disponer la separación de la provincia de la Confederación, dando origen al Estado de Buenos Aires.
Gobernador de Buenos Aires
Luego del fracaso de Valentín Alsina como gobernador provisional, Obligado pactó con la facción nacionalista de Mitre y gracias a su apoyo, logró en 1853 ser electo gobernador del Estado.
La constitución votada en Buenos Aires retenía para la provincia el ejercicio de la soberanía exterior e interior, en claro desafío a la Constitución Nacional de 1853; Obligado fue un claro continuador de esa política, obligando a quienes abogaban por un sistema federal (como Vicente Fidel López o Marcos Paz) al exilio. Las relaciones con el gobierno de Paraná fueron lo suficientemente tensas para que en 1854 se llegase a las armas; el ejército porteño batió a las fuerzas entrerrianas del general Jerónimo Costa en la batalla de El Tala.
La creación del partido de Zárate
Durante su gobierno, Obligado aprovechó los fondos proporcionados por la aduana para mejorar la infraestructura porteña; fundó numerosas escuelas primarias, sentó las bases del Colegio Nacional de Buenos Aires, urbanizó la campaña creando nuevos Partido, entre ellos el de Zárate, convirtiendo antiguos fuertes en poblados y comenzó las obras para el servicio de agua corriente y de gas de alumbrado para Buenos Aires.El 30 de agosto de 1857 presidió la inauguración de la primera línea férrea, que recorría el trayecto desde la actual Plaza Lavalle hasta el pueblo (hoy barrio) de Flores.